2 октября группа фашистских армий «Центр» начала наступательную операцию под кодовым названием «Тайфун». Главной целью наступления германских войск стала Москва. Фашистское командование наносило двумя группировками своих войск из районов Ярцева и Ельни удары по направлению к Вязьме с тем, чтобы у этого города замкнуть кольцо окружения. Советские войска в ночь на 5 октября под угрозой окружения оставили город Дорогобуж Смоленской области. Таким образом, город был оккупирован в первый раз.
Вскоре после начала оккупации на территории Дорогобужского района начали формироваться и действовать знаменитые партизанские отряды: «Дедушка», «Ураган», «Тринадцать» и другие. Основу их составляли окруженцы, большей частью из Вяземского котла. Среди них было немало местных уроженцев.
Партизаны на Смоленщине.
Приближение наступающих частей Красной Армии в ходе контрнаступления под Москвой в декабре 1941 года и Ржевско-Вяземской операции начатой в январе 1942 года вдохновило жителей и партизан Смоленской области на боевые активные действия. Представители действовавших в районе партизанских отрядов «Ураган», «Дедушка», «Чайка» и «Дед» и другие связываются между собой и решают освободить от врага Дорогобуж. Партизаны решили с одной стороны перекрыть дороги с целью недопущения усиления гарнизона города, а с другой предпринимались действия, что бы выманить вражеский гарнизон из города и разбить его «в поле».
Так в ходе предпринятых партизанами операций 7 февраля 1942 года отряд «Чайка» захватывает Бражино, Еловку, затем вместе с отрядом «Дед» берёт Березовку, уничтожив 35 фашистов. В этот же день 2-й батальон отряда «Ураган» под командованием Угарова в засаде в Ново-Михайловском уничтожил 42 карателя, а 6 бежало в Дорогобуж. Но, не всё в этот день проходило удачно: в Выползово ворвались каратели, погибло часть находившихся там партизан, в этот, же день 1-й батальон Осокина из «Урагана» выдвинулся на восточную окраину города для штурма, но на позицию не вышли бойцы «Деда», операция сорвалась.
12 февраля было 2 удачных операции в ходе которых партизаны вывели из строя 37 немецких солдат.
13 февраля партизаны «Дедушки» взорвали немецкий склад в Вышегоре, содержавший около 50 вагонов артиллерийских боеприпасов. При взрыве погиб выдвинувшийся к Вышегору немецкий патруль. Среди немцев начался переполох, отдельные подразделения на санях пытались покинуть город. Одна колонна (до 200 солдат) пыталась пробиться через Яковлево, но, встреченная партизанами групп Базарова и Гудимова, оставив более 50 трупов, завернула назад. Еще один отряд в 47 карателей попробовал уйти через Березовку, но был полностью уничтожен «Дедом» и «Чайкой». Имелся и случай предательства: подразделение из «Урагана» должно было стеречь большак из Дорогобужа на Ярцево, но изменники оставили дорогу открытой, пришлось это направление прикрыть другим отрядом.
14 февраля большая немецкая колонна пыталась прорваться в сторону Березовки, но ее встретили отряды «Чайка» и «Дед», поддержанные партизанской артиллерией. Оставив более 20 трупов, колонна вернулась в город. 1-й батальон Осокина из «Урагана» перехватил колонну из Сафонова, шедшую на помощь немецкому гарнизону в Дорогобуже, 60 гитлеровцев сопротивлялись отчаянно, бой затянулся до вечера и продлился на следующий день. В ночь на 15-е группа бойцов «Урагана» проникла в город и забросала гранатами заградкомендатуру на восточной окраине. Нервы у фашистов не выдержали: подозревая измену, немцы расстреляли всех 22 полицейских Дорогобужа.
Утром 15 февраля остатки гарнизона — около 400 гитлеровцев, собрав 78 подвод с награбленным и 70 саней, покидают город в направлении Сафонова, через Морозово. По краям и в хвосте колонны бежали советские военнопленные — около 300 человек из концлагеря в совхозе им. Фрунзе, взятые фашистами для прикрытия в качестве живого щита. После нескольких часов боя фашисты бросили весь обоз, пленных, оставили 70–85 трупов и проселком по глубокому снегу бежали через Петраково в Сафоново. В это же время 3 офицера из охраны концлагеря в совхозе имени Фрунзе пытались самостоятельно уйти по Ярцевской дороге, но были около Бобоедова перехвачены и застрелены партизанами. К полудню 15 февраля 1942 года в Дорогобуж тремя колоннами вошли партизаны. Жители города с радостью встречали освободителей.
Кроме самого города, от оккупантов было очищено 380 деревень Дорогобужского, Сафоновского, Глинковского и Семлевского районов Смоленской области. Здесь была восстановлена советская власть. Город стал центром обширного партизанского края. К партизанам присоединились прорвавшиеся сквозь линию фронта части 1-го гвардейского кавалерийского корпуса генерала П.А. Белова и выброшенные в тыл фашистов десантники 4 воздушно-десантного корпуса генерала А.Ф. Казанкина. 16 февраля партизанские отряды, освободившие Дорогобуж, образовали объединение партизанских отрядов «Дедушка», командиром которого стал В.И. Воронченко.
12 мая 1942 года объединение «Дедушка» было преобразовано в 1-ю Смоленскую партизанскую стрелковую дивизию. Она стала первым крупнейшим партизанским соединением Великой Отечественной войны. Почти 4 месяца Дорогобуж и прилегающая к нему территория находились в руках партизан. Только перебросив значительные подкрепления, гитлеровцы 7 июня 1942 года смогли вновь захватить город.
В марте 1943 года советские войска провели наступательную операцию на востоке Смоленской области, в ходе которой была освобождена Вязьма. Из-под Вязьмы соединения 5-й армии вышли на окраину Дорогобужского района. Была освобождена территория 7 сельских советов. До Дорогобужа оставалось 5 км, однако наступление остановилось.
Советские войска входят в Дорогобуж.
28 августа 1942 года ударная группировка войск Западного фронта в ходе Ельнинско-Дорогобужской операции прорвала оборону противника на фронте 25 км и вклинилась на 6-8 км в глубину. Противник стремился локализовать прорыв, предпринимал яростные контратаки, в которых участвовало по 70-100 танков. Войска 5-й армии, перейдя 31 августа в наступление, 1 сентября освободили Дорогобуж, а вскоре и остальная часть района были окончательно освобождены от немецкой оккупации. К моменту освобождения Дорогобужа советскими войсками в нем осталось всего 64 здания, которые могли быть восстановлены, остальные представляли собой груду развалин и пепелища. Отступающие немецкие части взорвали и все основные сооружения Болдинского монастыря. Исторический облик города почти исчез.